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拉帕替尼

  肺癌:肺癌是美国和中国最致命的癌症。2013,美国癌症协会发表了一份新的报告,显示美国肺癌的总生存率为16%年的五。然而,由于在美国早期筛查,早期肺癌的5年生存率已达到70%至90%。立体定向非创伤性治疗(SBRT / SABR)结果是类似的手术。这是在中国肺癌患者的总体生存率没有一个准确的报告,但人们普遍认为,五年生存率为8% - 10%。

乳腺癌:美国乳腺癌总生存率五年为89%,早期治愈率为98%。乳腺癌的发病率在中国迅速增加,这是每年3-4%,但治疗率很低,而五年生存率仍低于60%。美国第一阶段诊断乳腺癌的概率超过80%。在中国乳腺癌的概率小于20%,在第一阶段,和大多数病例已转移或扩散的尽快。

前列腺癌:美国近280万的前列腺癌幸存者中,每5个癌症幸存者中就有1个是前列腺癌患者。美国地区局限性前列腺癌患者5年生存率接近100%,15年生存率高达91.4%。在中国,5年生存率仅为30%,差距显著。

中国和美国之间在医疗水平的差距显而易见,无论是整体或某种疾病。造成这种差距的原因有很多:

1、严格的医生培训体系:美国超过6年或超过中国

医学教育水平是国家医疗体系的基础,医生教育是医疗体系的核心。在中国的教育思想是在美国完全不同。在中国,你可以从中学毕业后进入医学院。经过5年的医学院,你可以成为一个医生。在中国医生的工资没有明显的优势,与其他行业相比,而劳动量是非常大的,所以它不能吸引优秀人才。

在美国,只有最好的大学生才能进入医学院,只有大约15%的申请者有资格入学。所有的医生都必须获得博士学位。考上医学院,还需要刻苦学习和长期训练,才能成为一名医生。大学毕业4年后,他被医学院录取了。4年后,他不能毕业后成为一名医生。他必须继续在一些指定的基地医院接受住院医师培训。只有经过培训,你才能有资格参加医生资格考试。如果你想进一步成为专家,如心脏、胸外科、普通外科培训5年后也要到指定的医院(如德州心脏中心、MD安德森癌症中心)为2至3年的研究员。这样,通过体检,可以成为专科医师的执业资格。此外,专科的发展至少需要13到15年的时间才能从中学毕业。医生从31岁就毕业于医学实践。经过这种训练,有可能成为一名主治医师,可以开始对病人进行独立治疗。与医生不同的是,居民可以从政府那里获得经济援助,并支付他们成为医生的3到10倍的费用。

这种严格而漫长的培训使美国的医生不仅训练有素,而且比其他国家的医生更为严谨和严谨。在一个富裕的国家,什么东西比人类的健康和生命更宝贵?可以说,在美国,为人民健康服务的医生是最好的人,也是社会的精英。除了爱情之外,美国医生最直接的动力是医生的高收入。一般来说,医生在全国收入的所有部门中都是前10%名,有些人可以挣到前3%名。医生的年薪是10万美元到一百万美元以上。以这种方式,高度的专业精神和高收入使这个行业在美国备受尊敬,同时也是皮拉米德整个美国社会的最高职位。

2,中国的医疗资源相对匮乏,资源的分布是不均匀的

在美国,采用预约制度,“预约”本身是为了确保医务人员有足够的时间为病人提供最好的服务。医生每天只看到几个病人,每个病人都能享受到完美的诊断和治疗。美国医院非常重视医生的培训。善于与人沟通。他们应该具有同情心和合作精神,特别是与病人沟通。患者在门诊时是保密的,一对一服务,医生耐心回答,检查病人,一般约45分钟先就诊,复诊约20分钟,遇到复杂病例可延长时间。病人都知道,如果有必要,他们有权为医生花更多的时间。

在公立医院,美国医生的收入与治疗病人的数量没有直接关系。如果医生开设自己的私人诊所,收入与病人的数量有关,但与药物、诊断或实验室检查无关,只与专业实践有关。

相比之下,医疗资源在中国是非常紧。中国的人口占世界人口的22%个账户,但医疗卫生资源仅占世界2%的医疗资源。也就是说,几乎1/4的人口只占医疗资源的1/50。对于医疗资源短缺的原因包括来自中国政府的医疗投入不足:医疗费用的支出在美国是13.6%,英国6.8%,日本7.2%,德国10.7%,中国2%。

同时,中国的医疗资源分布不均。由于先进的医疗设备和资源多集中在一线城市,进而导致全国的患者涌向上海、北京、天津或广州三家医院。病人太多了,医生一点也不忙。经常病人在夜间排队,很容易挂上号码,而且看病后确实看医生的时间,不过只有5分钟。病人无法与医生进行详尽和详细的沟通。这对患有癌症和其他严重病例的病人来说是很困难的。

3,中国和美国的医疗技术尚未达到同步

美国高度发达的医疗工业导致了医疗技术的革新,在美国,特别是在药物发现和研究开发方面出现了新的医学技术和工具。但是这些先进的治疗技术和手段,由于需要经过相当复杂的中国医院审批机制,将比美国晚很多年,主要集中在大医院。在这方面,中国的医院很难与国外同步。

4。监督机制:美国医生的三方监督

美国有一个比较完整的医疗纠纷或纠纷制度,包括调解和医疗诉讼。一旦进入司法过程,就会有一个相对客观的司法评价体系。病人很少走在流血权利的道路上,医生很少遭受血腥暴力。但是,美国医疗界经常遭受控诉或巨额资金,这并不少见。一旦发生医疗差错或事故,后果对医生的经济和工作收益是灾难性的。因此,所有的医生都必须有医疗事故保险。

除了监管法律外,美国还设有有效的医生、自律组织,如行业协会,以及医院董事会、保险公司、医生等都会受到管理和监督。如果有任何法律或失职,医务人员就面临着失去执照和终身失业的问题。由于医疗市场供需平衡,医务人员收到“红包”行为是不允许的,但也不存在。

美国有一套保障病人利益的医疗保险制度和组织,监督和保障医疗质量,限制医生的行为。在中国,这是没有的情况下。由于相关法律和机制相对滞后,各类医疗协会还没有发挥应有的作用。就目前的情况来看,医患纠纷的高发期是客观存在的现象,其减少也是一个复杂而漫长的过程。

值得补充的两点:

第一点是美国的所有预防性的检查包括癌症检查,只要有保险,都不需要自己付费,而由保险公司付费,连30美元的copayment 都不需要交!国内除一部分人外,大部分都要自己付费的,因而很多人很多年都不做体检,更不用说癌症预检了!等到[表情]明显症状,几乎都是晚期了。而晚期的五年生存率很差!在国内每年新发的近400万新癌症病人中,约有280万人没有接受任何治疗而离开人世。

第二个原因是美国对18岁以上的癌症患者,医生直接告之病人有关癌症的具体情况,第几期及治疗方案,病人直接参与和配合癌症的治疗,如果病人不能直接被医生告之,则视为违法,而病人的家属没有病人的同意,医生不能告诉家人。因而国内病人很多离开人世时,都不知道得了什么病,也不知道病的严重程度,只有医生和家人知道。


中文名称:二对甲苯磺酸拉帕替尼
 
  英文名:Lapatinibtabletsip
 
  商品名:TYKERB
 
  通用名:二甲苯磺酸拉帕替尼片
 
  英文名:lapatinib
 
  规格:250mg/片30粒70粒
  适应症
 
  TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.
 
  用法用量
 
  推荐剂量为1250mg,每日1次,第1~21天服用,与卡培他宾2000mg/d,第1~14天分2次服联用。拉帕替尼,应每日服用1次,不推荐分次服用。饭前1h或饭后2h后服用。如漏服1剂,第2天不需剂量加倍。妊娠级别D,孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚,哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验,中重度肝损害的患者应酌减剂量
 
  临床药理学与药代动力学
 
  拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感,半抑制浓度为25和32nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
 
  口服吸收不完全,而且个体差异较大,约4h后达到最大浓度(Cmax),半衰期24h,每日给药后6~7d达到稳态。每天给药1250mg,Cmax为2.43μg/ml(1.57~3.77μg/ml),血浆浓度时间曲线下面积(AUC)为36.2μg.h/ml(23.4~56μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍,与食物同服,AUC增加3~4倍。
 
  拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%),体外研究[4]证实,拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2h,多次给药后,有效半衰期延长至24h,主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢,小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微,粪便中回收率约为口服剂量的27%
 
  相互作用
 
  在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,并且主要由CYP3A4代谢,抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑,每次0.2g,2次/d,7d后可提高拉帕替尼AUC3~7倍,半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂,每次100mg,每日2次,3d后改为每次200mg,每日2次共用17d,拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物,抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度
 
  不良反应
 
  临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应,包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等,皮肤干燥、皮疹,其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用,不良反应有恶心、腹泻及呕吐,掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降,间质性肺炎。
 
  其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用,即是恶心、呕吐、腹泻等症状,其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛,以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用,包括心脏方面以及肺部方面。
 
  当病患出现二级(NewYorkHeartAssociation,NYHAclass2)以上的心脏左心室搏出分率(LeftVentricleEjectionFraction,LVEF)下降时,必须停止使用,以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比,拉帕替尼的心脏毒性为可逆的,不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量,拉帕替尼并没有一生最多使用量。
 
  由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物,在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时,必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼,因为其怀孕毒性分类为D,因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益,否则不建议孕妇或育怀孕者使用[2]。
 
  生殖毒性
 
  以中国仓鼠为对象的试验中,未见致癌作用,也未发现导致染色体变异,但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道,孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼,足月妊娠后产下健康儿。
 
  拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌,效果较好,且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效,毒副作用轻微,对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物[2]。
 
  剂量与用法
 
  目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五锭),并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量,并持续28天为一疗程。
 
  Lapatinib是针对HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药,针对HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂,临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效,对乳癌脑转移亦有效。其最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。
 
  人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。随着对HER-2研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
 
  Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[2]。
 
  相关临床试验:
 
  I期试验:
 
  双重EGFR激酶抑制剂Lapatinib可诱导约半数参加I期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。药物相对无毒性。
 
  研究人员治疗了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的患者,随机指定他们服用5种剂量的lapatinib(每日500至1600mg)之一。在起始21天的试验期之后,继续进行治疗直到患者出现疾病进展、治疗毒性或退出试验。研究结果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol2005;23:5305-5313)上。
 
  作者指出,药物普遍耐受良好,有44例患者发生了药物相关性不良事件,大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。有5例3级不良事件(腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病),但无药物相关的4级不良事件或死亡。2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中,4例患者有部分反应,24例病情稳定。每日650至1600mg剂量均可观察到临床活性。12例患者接受lapatinib治疗至少6个月,4例1年以上。
 
  Ⅱ期试验:EGF103009为lapatinib治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验,34例患者接受lapatinib1500mg/d治疗,22例可以评价疗效,17例接受病理活检。结果显示,HER-22/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。研究初步说明,lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。
 
  另一项试验将lapatinib作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗过程中出现脑转移的解救治疗,共入组39例患者,结果显示,尽管进行全身疗效评价时,仅2例获部分缓解(PR),5例稳定(SD)≥16周,但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现,5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%,3例肿瘤体积缩小15%~30%。Lapatinib主要不良反应是腹泻和疲劳。该研究表明,lapatinib能够透过血脑屏障,对HER-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。
 
  Ⅲ期试验:(2006年ASCO年会报道)一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床试验显示,对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者,lapatinib能阻止肿瘤生长,并延长患者的总生存期。
 
  新的靶向抗癌治疗药物Tykerb(lapatinib)上市。该药与抗癌药物卡培他滨(Cape-citabine)联合用于治疗晚期HER2阳型乳癌患者。
 
  Tykerb是一种新的化学分子实体,属于激酶抑制剂。与已批准上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗(Herceptin)作用机制不同,Tykerb对曾经使用曲妥珠单抗治疗,而且效果不明显的部分HER2阳性乳癌患者有效。
 
  支持Tykerb批准的随机临床试验表明:对400名HER2阳性晚期或转移性乳癌妇女试验中,一半患者使用Tykerb+卡培他滨,另一半只使用卡培他滨治疗,前者的治疗效果在统计学上比后者有显著改善,肿瘤应答率较高(24%比14%)。但患者生存率提高的资料尚不成熟。
 
  目前已知与Tykerb相关的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征,还包括麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少部分患者有心功能一般性可逆性下降(可以导致呼吸短促)。
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乳腺癌药
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